Armstrong kuulus Gemini 5 ja hiljem Gemini 11 varumeeskonda. Tema esimene kosmoselend toimus Gemini 8 komandörina 1966. aastal, kirjutab Wikipedia. Selle lennu käigus sooritati esimene õnnestunud põkkumine. Lennu programmis oli esialgu ette nähtud ka kaaspiloodi David Scotti viibimine avakosmoses, kuid see oldi sunnitud tehniliste probleemide tõttu ära jätma.
Neil Armstrong kuulus Apollo 8 varumeeskonda ning tänu kindlaksmääratud meeskondade rotatsioonile tähendas see, et talle langes au juhtida esimest Kuule laskuvat missiooni, Apollo 11. Tema meeskonda kuulusid juhtimismooduli piloot Michael Collins ja kuumooduli piloot Buzz Aldrin. Esialgsete plaanide kohaselt pidi Kuu pinnale esimesena astuma Buzz Aldrin, sest kuumooduli piloodina oli temal rohkem aega ja võimalusi eelnevat spetsiaaltreeningut teha kui lennu komandöril. Kuumooduli ukseni jõudmiseks pidi aga Aldrin üle Armstrongi ronima ning juba esimese katsetamise käigus selgus, et kahe skafandris mehe puhul ei ole selleks lihtsalt piisavalt ruumi.
Aprillis 1969 otsustati, et kuumooduli ja selle luugi konstruktsiooni tõttu astub esimesena Kuu pinnale Armstrong.
Armstrongi vasak jalg puudutas Kuu pinda 21. juulil 1969 kell 2.56 UTC. Kuule astudes ütles ta nüüdseks igaühele tuttavaks saanud sõnad, mis BBC ja paljude teiste kanalite kaudu maailmale otse edasi anti: "See on üks väike samm inimesele, kuid tohutu hüpe inimkonna jaoks" (That's one small step for [a] man, one giant leap for mankind). Umbes 15 minutit hiljem astus Kuu pinnale ka Buzz Aldrin. Armstrong ja Aldrin viibisid Kuul 2 tundi ja 31 minutit ning kogusid 47,7 naela (umbes 21,6 kg) pinnast.